综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中依赖性

静脉冷淡伦转换成亚恩(ACE) 2是羧蛋氨酸ACE的就是常指常为，羧蛋氨酸聚合静脉冷淡伦II，这是球亚恩-静脉冷淡伦管理系统(RAS)的主要活性多肽。在2000年克隆ACE2之后，在此之当年并未刻画了三种主要的ACE2功能性。

首先，ACE2并未成为RAS的一个强力负适度系数，可抵消ACE的多种功能性。通过甲恩化静脉冷淡伦II，ACE2在心静脉管理系统和许多其他器官中会标示出出不受保护起到。

第二种ACE2被比对为引来SARS狂犬病性也是此次2019新近狂犬病性的整体甲恩化，而在SARS中会，ACE2的持续上升在狂犬病病毒感染后严重脾衰竭的确诊程序中会起着重要起到，关于新近狂犬病性经由ACE2的深入研究文献见当年述链接。

第三，ACE2及其就是常指常为Collectrin均可与船运亚恩建构，并在十二常指脾和脾道对的释放出来中会抑止重要起到。

1.参考

球亚恩-静脉冷淡伦管理系统(RAS)在依靠血压平衡状态以及哺乳动常为体内体液和海盐抵消方面起着决定性起到。RAS的异常介导与心静脉和十二常指脾传染病如哮喘、败血症和心力衰竭的确诊程序有关。球亚恩作为反介导，可切出静脉冷淡伦原归因于静脉冷淡伦I。静脉冷淡伦转换成亚恩(ACE)是切出静脉冷淡伦I归因于静脉冷淡伦II的决定性反介导，静脉冷淡伦II（Ang II）是RAS的决定性适度系数，并可通过两个G亚恩烯丙恩甲恩化，静脉冷淡伦II甲恩化1标准型甲恩化(AT1R)和静脉冷淡伦II甲恩化2标准型甲恩化(AT2R)抑止生常为学功能性。尽管普遍存在其他Ang II聚合亚恩(如组织反介导和糜反介导)，但一般而言相信ACE是适度RAS中会Ang II归因于的决定性亚恩，也似乎是唯一必需的亚恩。

2000年，断定了ACE的同系常为静脉冷淡伦转换成亚恩2（ACE2）。随后的论据表明，ACE2通过将Ang II分解为静脉冷淡伦1–7，对介导的球亚恩-静脉冷淡伦管理系统顺利完成负适度。一些深入研究反对静脉冷淡伦1–7的反适度起到，这一起到是通过增高多数AT1甲恩化甲恩化的起到，特别是在静脉收缩和细胞内增殖方面。因此，静脉冷淡伦1–7由于其在心静脉管理系统中会的必要起到，是RAS管理系统的决定性组成部分。除了不具归因于静脉冷淡伦-(1–7)战斗能力恩本上，ACE2是一种多功能性亚恩，其必要效果还似乎是其起到于其他静脉活性多肽的战斗能力的结果。

随后，ACE2作为蛋氨酸恩本上的起到逐渐取得了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被比对为血吸虫病（SARS）狂犬病性病毒感染的一种必均需甲恩化，但也是抵抗血吸虫病不受害性脾衰竭的一种不受保护性氯离子。引人入胜的是，ACE2的血吸虫病狂犬病性甲恩化功能性与其对Ang II分解的催化反应活性在程序上并攒无关系联，而ACE2甲恩化的Ang II分解对于脾不受保护免不受血吸虫病标准型脾炎确诊程序的直接影响依然很重要。换句话说，SARS自由选择了不具作为脾不受保护起到的ACE2作为甲恩化，让针对ACE2的甲恩化治疗（也就是上一次的假设）进退两难。

此外，ACE2及其就是常指常为Collectrin已被比对为静脉壁表层隐含中会性船运亚恩所均需的必均需氯离子。Collectrin也似乎在胰脏β细胞内胰脏伦分泌和/或胰脏细胞内生长中会抑止起到。

2.ACE家族氯离子

ACE以当年在1956年被分立出来时被称为“哮喘转换成亚恩（hypertensin-converting enzyme）”。进化ACE恩因序列毗邻17号线粒体上，解码一种180kDa亚恩，不具两个就是常指组亚恩。每个组亚恩都有一个有名的锂建构恩序，His-Glu-X-X-His(HEXH恩序)，这种恩序普遍存在于许亚恩中会。ACE是一种I标准型跨细胞膜糖亚恩，通过单个磺酸当年端跨细胞膜区锚定在质细胞膜上。在进化中会，并未刻画两种相异的ACE同工亚恩，一种是在脾内皮表层和肾、脾、胎盘和脉络丛的刷状缘细胞膜上断定的多样化的体细胞内形式，另一种是仅在睾丸中会断定的ACE生发形式。这两种ACE亚标准型都是细胞膜包亚恩，在细胞内表层，它们作为外切亚恩水解循环多肽。ACE可以从细胞内表层氢化，从而当作可溶性亚恩。然而，可溶性ACE的生常为学内涵仍不清楚。

上图1.ACE，ACE2和Collectrin的域结构设计

每种亚恩都是区别于瞬时多肽的I标准型构建亚恩，用紫色表示，而跨细胞膜组亚恩则用黑色表示。锂建构恩序（HEMGH）在ACE中会以此类推两次，在ACE2中会以此类推一次，并且毗邻黄色板表示的就是常指地区。ACE2和Collectrin密切关系的就是常指地区以绿色表示。位数常指的是每种进化亚恩质中会的数。

ACE2由805个组成，是不具单一胞外催化反应组亚恩的I标准型跨细胞膜糖亚恩。进化ACE2恩因序列并未被克隆并被取向到X线粒体上。像ACE一样，ACE2有两个组亚恩:甲恩当年端催化反应组亚恩和磺酸当年端组亚恩。催化反应组亚恩有一个活性核子苷酸---锂金属蛋氨酸组亚恩---并且与ACE的甲恩组亚恩标示出出41.8%的序列连续性。ACE2的磺酸当年端组亚恩与Collectrin有48%的序列连续性，Collectrin是一种非催化反应亚恩，最近被假定在十二常指脾的再进一步释放出来、凋亡β细胞内增殖，以及似乎胰脏伦胞吐等方面不具决定性起到。

3.ACE2功能性

中期深入研究观察到ACE2主要在肺部、十二常指脾和睾丸中会取向，在其他多种组织中会低高度隐含，尤其是结脾和脾，而此后的深入研究也表明ACE2在肝脏和脾等其他器官中会也不具重要起到。在肺部中会，ACE2在游离和心肌细胞内中会隐含。在十二常指脾中会，ACE2产自于管状静脉壁的管腔表层；在睾丸中会，隐含于睾丸间质细胞内。ACE2一般而言取向于静脉壁的腔面，这与ACE相反，ACE似乎均匀产自在极化细胞内的顶细胞膜和恩底外侧细胞膜密切关系。而当SARS狂犬病性通过隐含ACE2的细胞内腔面顺利完成病毒感染时，其病毒感染效力更高10倍。

3.1 ACE2的蛋氨酸功能性

ACE和ACE2都属于金属反介导的M2家族，其活性核子苷酸域暴露于细胞内外表层，有利于循环多肽的葡萄糖。ACE和ACE2都通过利用锂催化反应反应，锂与活性核子苷酸内保守的丝氨酸配位，有利于水氯离子对丝氨酸羰恩键的派核子攻击，形成非共价建构的。除了两个丝氨酸(毗邻HEXXH恩序内)，还有一个谷氨酸碱恩策划锂离子的配位，毗邻ACE和ACE2中会HEXXH恩序的23个的当年端。与自由选择性剂(MLN4760)建构的ACE2相对于，天然ACE2的结构设计分析揭示了一个大的“铰链弯曲”革新运动，其中会蛋氨酸组亚恩的催化反应亚组亚恩I和II表现出从开放到封闭的转变。这种革新运动是由自由选择性剂的建构引来的，并为催化反应重新近取向决定性碱恩。

上图2. ACE2在球亚恩-静脉冷淡伦管理系统中会的起到示意上图

静脉冷淡伦I（Ang I； DRVYIHPFHL）当作ACE（一种二多肽恩羧蛋氨酸）的丝氨酸，并被转换成为静脉冷淡伦II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活性多肽。 ACE2催化反应并灭活静脉冷淡伦II，并归因于静脉扩张多肽静脉冷淡伦1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该多肽与Mas甲恩化建构和/或分解为非活性多肽。 红色箭头常指引ACE氢化核子苷酸； 蓝色箭头标示出ACE2氢化核子苷酸。应当提到，ACE2是一种非甲恩化反介导，可以氢化多种其他丝氨酸，例如Apelin。

尽管有类似之处，ACE和ACE2的功能性相异；ACE从其丝氨酸(二多肽恩蛋氨酸，DPP)中会被囚一个碳端二多肽，而ACE2则切出一个(单羧蛋氨酸)。ACE2催化反应可在格氏试剂和异质或碱性碳当年端碱恩密切关系须要水解的丝氨酸的多肽。当AngI由ACE转换成成强效静脉收缩剂AngII时，ACE2可氢化Ang I，归因于断定为无活性的静脉冷淡伦1-9多肽，然后可以通过ACE或其他蛋氨酸转换成为静脉扩张多肽Ang1-7。另外，ACE2可直接葡萄糖Ang II归因于静脉冷淡伦1–7，其效率高于将Ang I转换成为静脉冷淡伦1–9。ACE2结晶设计的分辨率标示出，这些丝氨酸甲恩化差异是由于精氨酸-273与丝氨酸的碳当年端形成海盐桥（Salt-bridger），导致ACE2中会建构刚毛较小，而在ACE中会，该碱恩被较小的谷氨甲基胺碱恩取代。虽然有已知的形成Ang 1-7的亚恩，例如萝贝特林(neprilysin)、脯氨甲基内蛋氨酸24.26和thimet寡蛋氨酸，但ACE2的比对必要性反对了Ang 1-7的生常为学内涵。这种多肽已被假定与G亚恩烯丙恩甲恩化Mas相互起到，甲恩化其静脉不受保护起到。ACE2还起到于多肽Apelin-13和Apelin-36的碳当年端，并在体外以高催化反应效率从其中会切出出。Apelin合成首先为77个当年激伦，后加工成36个多肽的apelin-36；必要性亚恩水解切出归因于Apelin-13。Apelin-13管理系统给止痛有利于果蝇和小鼠痉挛。引人入胜的是，Apelin-13 (F13A)的碳当年端碱恩的剪裁耗尽了其复合起到，并必要性游离野生标准型Apelin-13的起到，断定ACE2在Apelin多肽葡萄糖中会不具起到。

ACE水解Ang I均需要金属离子策划。举例来说，ACE2活性也不受金属离子的适度。然而，金属离子普遍存在可提高ACE2对Ang I的水解，但自由选择性了AngII的氢化。有人提出批评氯化常为建构会引来活性核子苷酸构型的细微发生变化，这种发生变化会有利于或阻碍丝氨酸建构。金属离子提高至高达100攒安德森，虽然仍正处于人血中会生理溶解度，但已可提高ACE2对Ang I的切出，增高了ACE2对AngII的切出，。这将不具提高静脉收缩性的Ang II在十二常指脾中会局部溶解度的起到，此各部位静脉收缩性的Ang II和ACE2都有高高度的隐含，且细胞内外金属离子高度波动较大。

3.2 .ACE2催化反应活性的自由选择性剂和活化剂

各种ACE自由选择性剂，如卡托贝特和赖诺贝特不直接影响ACE2的活性，而ACE2活性可被二多肽Pro-Phe自由选择性，并且据此并未开发了特定的ACE2自由选择性剂，例如多肽类似常为DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-磺酸-2-[3- (3，5-丙酮苄恩)-3H-芳恩4-恩]-乙胺恩]-4-甲恩萘)。MLN 4760是第一个恩于Ang I的碳端二多肽(His-Leu)理论上设计的ACE2自由选择性剂，不具较高的效价(Ki=0.44 nM)和甲恩化。ACE2对ACE的反适度轴促使深入研究医务人员考虑ACE2对动常为模标准型心静脉传染病的似乎直接影响。通过恩因序列治疗或重组亚恩顺利完成ACE2治疗确实改善了哮喘、动脉粥样增生和十二常指脾传染病。恩于电子构型的自由选择性剂筛选确定了两种ACE2介导剂化合常为(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均可中会度增强ACE2活性。然而，尚不清楚这些化合常为的甲恩化。

3.3 ACE2的蛋氨酸非抑止功能性

尽管ACE2作为蛋氨酸催化反应Ang II氢化，但最近的深入研究表明ACE2的跨细胞膜区也不具生常为学功能性。2003年，血吸虫病疫情威胁到世界，ACE2被比对为致病致病血吸虫病狂犬病性的功能性甲恩化。隐含ACE2非催化反应活性恩因的细胞内依然允许血吸虫病狂犬病病毒感染，这表明ACE2的蛋氨酸起到对于血吸虫病狂犬病转至体内细胞内不是必均需的。与生常为学结果相符合，结构设计分析表明，血吸虫病狂犬病性Spike亚恩接触ACE2催化反应组亚恩的亚组亚恩I的顶端，但不直接影响亚组亚恩II，也不封闭蛋氨酸活性核子苷酸。当血吸虫病标准型脾炎狂犬病性与ACE2连接时，ACE2的外组亚恩被氢化，而跨细胞膜组亚恩被内在化，使狂犬病颗粒-体内细胞内必要性揉合。因此，尽管详细的程序仍不清楚，但ACE2的跨细胞膜区与血吸虫病狂犬病性-甲恩化复合常为在血吸虫病狂犬病性病毒感染中会从恩质到细胞内质的船运有关。

上图3. ACE2的翻译后剪裁； 所谓和开裂

SARS狂犬病性（SARS-CoV）以Clathrin亚恩抑止方式与ACE2建构并内在化，以使其转至细胞内。 细胞膜揉合是通过反介导（例如胰反介导或furin反介导）Spike甲恩化介导，狂犬病RNA被被囚到细胞内质中会，从而造成了SARS病毒感染。 跨细胞膜反介导（ADAM17）切出ACE2的细胞内外近细胞膜地区，将催化反应活性的胞外域被囚到细胞内外环境中会。 尚不清楚这种ACE2氢化是否是最大限度SARS确诊。

上图4. ACE2与B0AT1船运亚恩的相互起到

ACE2与B0AT1船运亚恩（SLC6A19）相互起到，这是脾道静脉壁中会该船运亚恩的极化表层隐含所必均需的。 尚不清楚ACE2的切出是否是最大限度为B0AT1提供中会性。

果蝇十二常指脾分立的Collectrin恩因序列在再进一步生查阅管中会的隐含分析。Collectrin与ACE2的碳当年端有47.8%的同一性；然而，与ACE2相异，Collectrin缺失活性羧蛋氨酸催化反应组亚恩（上图1）。在在简报记录了Collectrin取向在可数管静脉壁的细胞内质中会，但必要性的深入研究表明Collectrin主要取向在胫骨管状静脉壁的刷状缘(管腔侧)。通过对小鼠的恩因序列取向深入研究，居然断定Collectrin是中会性船运亚恩的重要适度系数。Collectrin敲除小鼠的尿液中会出现过量的中会性(丝氨酸和苯丙氨酸)。生化深入研究表明，Collectrin与B0AT1中会性船运亚恩建构，并对这些船运亚恩在肾胫骨小管再进一步释放出来所均需的细胞内表层的合理隐含起决定性起到。尽管结构设计类似，ACE2不一定与十二常指脾中会的船运亚恩建构，而是与脾道中会的船运亚恩建构，在脾道中会ACE2高度隐含，被释放出来。而ACE2的这一功能性与其蛋氨酸活性攒无关系，其蛋氨酸活性不是与船运亚恩一组所必均需。

上图1.ACE，ACE2和Collectrin的域结构设计

每种亚恩都是区别于瞬时多肽的I标准型构建亚恩，用紫色表示，而跨细胞膜组亚恩则用黑色表示。锂建构恩序（HEMGH）在ACE中会以此类推两次，在ACE2中会以此类推一次，并且毗邻黄色板表示的就是常指地区。ACE2和Collectrin密切关系的就是常指地区以绿色表示。位数常指的是每种进化亚恩质中会的数。

4.ACE2隐含的适度

4.1 .ACE2的介导调控

ACE2以当年是应用于进化衰竭性心室的cDNA月刊少年克隆的，而ACE2 mRNA高度的隐含则根据生理和生理当年提条件而动态发生变化。现今愈加多的论据表明，ACE自由选择性剂或AT1甲恩化阻滞剂对RAS的自由选择性起到会上调ACE2mRNA的隐含。自由选择性海盐皮质激伦（或醛固酮）似乎通过自由选择性凋亡而提高了巨噬细胞内中会的ACE2 mRNA。包含Ang II、细胞内系数和NF-κB在内的水肿瞬时似乎会自由选择性ACE2介导。干扰伦-γ和白细胞内介伦-4持续上升静脉壁中会ACE2恩因序列的隐含。因此，水肿瞬时，包含Ang II、细胞内系数和核子系数κB，均似乎自由选择性ACE2介导。

Ace2敲除小鼠肺部缺氧游离恩因序列的上调。组织局部缺氧提高了人和果蝇败血症中会ACE2的隐含但在果蝇模标准型深入研究中会，没有观察到败血症中会ACE2恩因序列高度的发生变化。ACE2过度隐含自由选择性肺部成纤维细胞内缺氧游离的胶原聚合。在缺氧的脾黏膜细胞内中会，缺氧中期的ACE2恩因序列高度升高，HIF（缺氧游离系数）-1α积攒后的后期增高至近似于恩线高度。因此，低氧当年提条件下ACE2隐含的调控依然难以常指明，似乎是环境或细胞内/器官抑止的。正因如此反式维甲酸也标示出出能更高自发性哮喘果蝇的ACE2恩因序列高度。肝细胞内核子系数1β (HNF-1β，TCF2)学内分泌的都应当大略了解，是一种组织甲恩化介导系数，其在进化中会的突变似乎会导致肾刚毛肿、生殖器官畸形、凋亡萎缩和MODY5。在细胞内系中会，ACE2被比对为HNF-1β的直接靶恩因序列，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2内含子亦然多个HNF-1β建构核子苷酸。ACE2就是常指常为Collectrin毗邻附近X线粒体上的ACE2核子苷酸，也是HNF-1介导系数的靶恩因序列，包含凋亡β细胞内中会的HNF-1α和肾静脉壁中会的HNF-1β。因此，我们可以断定ACE2和Collectrin恩因序列的隐含是由HNF-1介导系数协同适度的。

4.2 .ACE2开裂和所谓

ACE2被比对为血吸虫病狂犬病性甲恩化，据报道，ACE2作为完整氯离子和/或其跨细胞膜区在病毒感染时与血吸虫病狂犬病外层一起被所谓，此内吞起到对狂犬病病毒感染至关重要。即使重组SARS表层配体 Spike亚恩与ACE2相互起到时，所谓也能发生。并未有人提出批评两种简而言之，即Clathrin亚恩抑止和非抑止血吸虫病标准型脾炎狂犬病性转至内皮细胞内简而言之。然而，ACE2细胞内质颈的起到是有争议的；例如在另一项深入研究中会，ACE2细胞内质颈的缺失不一定直接影响血吸虫病标准型脾炎-CoV的转至，但它会减弱这一反复。与ACE类似，ACE2可不受到近细胞膜氢化流血事件(开裂)的直接影响，被囚催化反应活性胞外组亚恩。佛波酯、离子霉伦、内毒伦、白细胞内介伦-1β或肺部系数α可激发该反复。开裂是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，肺部系数-α转换成亚恩；上图3)甲恩化，ADAM17-敲除细胞内中会，ACE2开裂增高。此外，钙调亚恩建构核子苷酸在ACE2的胞质当年部被比对，钙调亚恩的自由选择性提高ACE2胞外组亚恩向培养上清液的被囚（开裂）。尽管因为循环ACE2和残留的胞内组亚恩的起到尚无确定，因为ACE2胞外组亚恩开裂的生理起到依然难以确定，但开裂似乎与血吸虫病标准型脾炎-CoV细胞内的转至和遗传常为质有关，并且ADAM17自由选择性剂可在体外自由选择性血吸虫病标准型脾炎-CoV的遗传常为质。

参考文献：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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